股票配资是什么意思啊 预后良好的「伴有极向反转的乳头状肾肿瘤」存在非典型亚组，但仍存在KRAS突变，有必要全面诊断_特征_研究_组织学

伴有极向反转的乳头状肾肿瘤（PRNRP）是一种低级别肾肿瘤，其特征为具有核位于顶端的嗜酸性细胞、GATA3 表达及常见 KRAS 突变。本研究旨在通过临床、组织学、免疫组化和基因分析并回顾既往报道，全面描述 PRNRP 的特征并确定其预后意义。研究分析了 1989 年至 2023 年期间接受根治性肾切除术的 506 例乳头状肾细胞癌（PRCC）患者，其中 77 例（17%）重新分类为 PRNRP。所有病例均为 pT1 期肿瘤，中位大小为 1.5 cm。最初诊断时，40%、31% 和 18% 的病例分别被诊断为 1 型 PRCC、PRNRP 和 2 型 PRCC。PRNRP 病例均表现出特征性形态，但其中 2 例肿瘤存在类似 WHO/ISUP 3 级的高级别核异型性，提示存在非典型亚组。免疫组化分析显示，97% 的病例 GATA3 表达，86% 的病例观察到TFEB表达。所有病例（包括 2 例非典型 PRNRP）均检测到 KRAS 外显子 2 突变。在中位 46 个月的随访期内，未发生复发或疾病特异性死亡。本研究强调了结合独特组织学特征、GATA3 阳性和 KRAS 突变分析进行全面诊断评估的必要性（尤其是在存在非典型形态时）股票配资是什么意思啊，同时再次证实了 PRNRP 的良性本质。

PRNRP表现为良性，无复发或疾病特异性死亡；所有PRNRP病例均检测到KRAS外显子2突变；在86%的PRNRP病例中观察到TFEB表达；非典型PRNRP表现为局灶性结构和核异型性，GATA3阴性；非典型PRNRP具有KRAS突变，预后良好，扩展了PRNRP谱。展开剩余91%

研究背景

伴有极向反转的乳头状肾肿瘤（PRNRP）是一种罕见的新型肾肿瘤，在临床、形态学和分子特征上均与乳头状肾细胞癌（PRCC）不同。PRNRP 的特征在于独特的组织学表现，包括带有嗜酸性肿瘤细胞的乳头状结构、细胞核顶端定位以及强烈的 GATA3 表达。该肿瘤通常呈惰性病程，多在影像学检查中偶然发现，随访中通常无转移或疾病特异性死亡。

KRAS 突变是 PRNRP 的重要分子特征，约 85% 的病例存在该突变。然而，一些阴性病例的存在带来了挑战，包括KRAS突变作为PRNRP的定义特征。尽管已有大量研究，但目前仅有 GATA3 被证实为适用于不同患者群体的可靠免疫组化标记物。尽管 PRNRP 以良性生物学行为著称，但2022 年WHO肿瘤分类仍将其归类为 PRCC 的一种组织学模式。

《第五版WHO肾脏肿瘤新分类主要变化解读》

因此，本研究旨在通过对大样本队列进行临床、组织学、免疫组化及KRAS 突变分子分析，并结合既往 PRNRP 相关文献复习，进一步阐明 PRNRP 的临床病理特征。

研究结果

临床病理特征：

在8876例接受肾部分切除术或根治性肾切除术的患者中，528例最初诊断为PRCC或PRNRP，其中506例具备可用病理材料的患者纳入评估。根据2022年WHO肿瘤分类标准，通过组织学和免疫组化特征重新分类后，441例维持PRCC诊断，64例重新分类为其他肾细胞癌（RCC）亚型并排除研究（图1）。

图1

在441例PRCC中，77例（17%）被确诊为PRNRP。最常见的原始诊断为1型PRCC（31例，40%）、PRNRP（24例，31%）、2型PRCC（14例，18%）和未特指型PRCC（8例，11%）（表1）。患者年龄31~78岁（中位61岁），性别分布无差异（男女比1.08:1，P=0.732），左右肾发病比例无差异（右:左=1.14:1，P=0.569）。但肿瘤位于上极（42%）和极间（45%）较下极（13%）多见（P < 0.001）。所有肿瘤均为pT1期，大小0.7~5.0 cm（中位1.5 cm）。中位随访46个月（0~237个月）期间，无淋巴结或远处转移，无患者因PRNRP复发或死亡。

表1

组织病理学分析：

除典型乳头状结构外，还可见其他生长模式：管状（7例，9%）、囊性（7例，9%）、肾小球样（5例，6%）、实性（3例，4%）和假滤泡样（3例，4%）（表2，图2）。所有肿瘤细胞核均以顶端定位为主，呈WHO/ISUP 1级或2级极性反转特征，16例（21%）可见核固缩改变。虽然不常见，但一些肿瘤显示病灶区域具有不寻常的核特征，包括中央核（n = 6，8 %）， WHO/ISUP 3级（n = 2，3 %）和染色质清除（n = 2，3 %）（图3和4C）。没有多核或假分层的证据。在细胞质粒度最小的肿瘤中，细胞质不表现出嗜瘤细胞特征（n = 44,57 %）。肿瘤细胞表现出可变的高宽比，低高宽比的肿瘤细胞呈扁平或立方状，缺乏反向极性（图3B）。其他特征包括：鞋钉样突起（29例，38%）、胞质透亮（21例，27%）、胞质空泡（13例，17%）和含铁血黄素/脂褐素沉积（3例，4%）（图4）。肿瘤乳头具有不同厚度的纤维血管核心，显示透明化(n =20，26 %)，水肿改变（n = 40，52 %），裂口（n = 9，12 %），营养不良钙化和骨化（n = 1，1 %），或泡沫性巨噬细胞（n = 14，18 %）（图5和6）。值得注意的是，刚果红染色显示玻璃样变轴心无淀粉样物质沉积（图5C、D）。多数肿瘤有包膜（62例，81%），伴瘤周淋巴细胞聚集（30例，39%）、瘤内蛋白性液体（5例，6%）或坏死（3例，4%）（图6）。重要的是，没有肿瘤表现出淋巴血管侵犯。

表2

图2

图3

图4

图5

图6

免疫组化分析：

所有肿瘤均表达PAX8，多数肿瘤GATA3和KRT7阳性（75例，97%）。有趣的是，86%（66例）肿瘤TFEB阳性，而97%（75例）肿瘤TFE3阴性（图7，图8）。所有肿瘤均保留FH、SDHB和INI-1表达，ALK、KIT、CA9、KRT20、HMB45和Melan A均阴性。2SC、AMACR、CD10、HMWCK和波形蛋白表达存在异质性（表3）。

图7

图8

表3

KRAS突变分析：

因2例病例组织质量不足导致测序失败，共75例完成KRAS突变检测。所有病例均存在KRAS外显子2突变（表4），主要为p.G12V突变（66例，86%），其次为p.G12D（6例，8%）、p.G12C（2例，3%）和p.G13G（1例，1%）（图9），未检测到外显子3或4突变。

表4

图9

讨 论

本研究分析了77例PRNRP病例，是目前关于该主题最全面的单中心病例系列。结果显示，PRNRP约占PRCC诊断的17%。尽管早期报道主要将此类病例归类为1型PRCC，但研究者发现相当比例的病例曾被诊断为2型PRCC。肿瘤好发于肾中上极，部分病例表现为局灶实性生长模式伴高级别核特征，多数病例TFEB免疫反应阳性，所有检测病例均存在KRAS外显子2突变，且随访期间无肿瘤复发或疾病特异性死亡。

为进一步明确PRNRP的临床病理特征，研究者回顾了英文文献中21项研究的230例病例（总结于表5和表6）。与本队列相似，PRNRP患者平均年龄为61.7岁，性别分布均衡（男女比1.35:1），肿瘤大小0.02~9.5 cm（平均1.8 cm），无患者因疾病死亡。文献报道1例患者在肾部分切除术后1年出现复发，9个月后再次接受肾部分切除术，随访30个月无疾病进展。但由于该报道未详细说明初次手术切缘状态，第二次发现的肿瘤可能为异时性新发肿瘤而非复发。

表5

表6

该病变既往因认识演变被赋予不同名称，如“核倒置型嗜酸性乳头状肾细胞癌”、“4型乳头状肾细胞癌”、“D型乳头状腺瘤”等。由于其低级别形态和良性临床行为，历史上许多病例被诊断为1型PRCC。本队列中PRNRP占比达17%，处于早期报道频率范围（4%~21%）的上限，提示该病变可能未被充分认识，常被归入PRCC广义范畴，导致真实发病率被低估。

有趣的是，10例（13%）病例符合WHO肾乳头状腺瘤诊断标准（大小≤15 mm、低核级别、无纤维包膜），且均存在KRAS突变（9例p.G12V，1例p.G12C）。然而，既往研究描述的“D型乳头状腺瘤”与PRNRP具有相似的形态学和分子特征，包括嗜酸性细胞、核顶端定位和频发KRAS突变。但由于本研究未纳入乳头状腺瘤病例，两者的关联性尚无法明确，需进一步研究阐明。

本研究识别出2例非典型PRNRP病例，表现为局灶实性结构和高级别核（WHO/ISUP 3级）（图10），类似Al-Obaidy等人描述的“PRNRP模拟病变”。这些非典型特征在两例中均占肿瘤面积约10%，虽然GATA3和KRT7阴性，但均存在KRAS外显子2突变（p.G12V）。值得注意的是，两例患者分别在59个月和230个月随访期内均无疾病进展。既往报道的“PRNRP模拟病变”缺乏KRAS突变，且文献回顾（表5）显示尚无形态学类似PRNRP但GATA3阴性且KRAS突变的肿瘤报道，因此本研究可能为首例该类非典型PRNRP报道。尽管缺乏GATA3表达且存在局灶非典型形态，但肿瘤其他区域的特征性形态、KRAS突变及良性临床过程支持其归入PRNRP谱系。这些发现强调需提高对该亚群的认识以提升诊断准确性。

图10

TFEB是溶酶体生物发生的关键调控因子。本研究中86%的PRNRP病例出现核TFEB表达，提示TFEB可能作为PRNRP的有效免疫组化标记物。尽管TFEB在肾病、TFEB变异的肾细胞癌、结节性硬化及Birt-Hogg-Dubé综合征中均有上调，但本研究患者均无上述疾病。Melan A或HMB45阴性排除了与基因易位或扩增相关的显著TFEB下游信号激活。尽管TFEB免疫组化优化存在挑战，但本研究使用验证抗体和标准化方案确保了特异性和可靠性，一致且可重复的核染色支持其真实性而非人为假象。此外，TFEB与常见KRAS突变的胰腺导管腺癌相关，提示PRNRP中TFEB表达可能与KRAS驱动的肿瘤发生存在潜在关联，但其机制仍需进一步研究。

KRAS突变是PRNRP的常见且特异性分子特征，所有检测突变均局限于外显子2，其他外显子无突变（表5）。这些突变早期发生并激活KRAS信号通路，导致ERK、RALA、RALB等通路效应因子高表达。此外，靶向KRAS的miR-193b在PRNRP中下调，可能促进KRAS过表达。这些发现与PRNRP独特的组织学和临床特征相关，提示KRAS信号对肿瘤发生至关重要。既往研究中PRNRP的KRAS突变率为40%~100%，与本研究一致，且显著高于其他肾肿瘤（““KIRP”TCGA队列中乳头状肾细胞癌KRAS突变率0.6%，透明细胞肾细胞癌<0.1%）。部分研究报道的KRAS突变率较低可能与检测方法灵敏度不足、肿瘤体积小或肿瘤区域以囊性成分为主有关。

1例病例发现KRAS外显子2第13密码子同义突变（c.39C>T，p.G13G；图9D）。该突变在结直肠癌样本及健康人血液中均有发现，提示其可能并非肿瘤特异性。同义突变可影响剪接、RNA稳定性和蛋白质折叠，潜在致病。在RAS基因家族中，沉默突变可能通过产生功能性癌基因（如KRAS G60G突变）参与肿瘤发生，后者具有治疗易感性。尽管KRAS G13G突变与PRNRP发生的关系尚不明确，但突变分析中应纳入此类变异。

本研究存在几点局限性。首先，为单中心研究，可能影响结果的普适性；其次，2例Sanger测序失败的病例未进行二代测序等替代基因检测，可能影响基因分析的完整性；第三，尽管TFEB免疫组化结果提示其作为PRNRP潜在标记物的可能性，但未通过荧光原位杂交或二代测序对TFEB变异进行分子水平验证。未来研究中纳入这些分子分析可进一步验证TFEB在PRNRP中的特异性和诊断价值。

总之，PRNRP的准确诊断需识别其独特组织学特征，多数病例GATA3阳性及存在KRAS突变。伴非典型形态和GATA3阴性但携带KRAS突变的病例突显了PRNRP的形态学异质性，强调全面诊断评估的重要性。本研究作为迄今最大样本量的77例病例系列，再次证实PRNRP的良性本质，长期随访中无疾病进展证据，提示其预后良好。

参考文献：

Lee YI股票配资是什么意思啊, Park JM, Yoon SY, Song C, Cho YM. Papillary renal neoplasm with reverse polarity shows benign behavior: Results from a 77-case clinicopathological and molecular study. Ann Diagn Pathol. Published online May 5, 2025. doi:10.1016/j.anndiagpath.2025.152498

发布于：江苏省

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